Tumor de Wilms

Nos últimos anos o prognóstico das crianças portadoras de câncer melhorou significantemente. Esse progresso não foi somente devido ao desenvolvimento de novas drogas, radioterapia mais efetiva e de melhores técnicas cirúrgicas, mas também devido à abordagem multidisciplinar envolvendo vários especialistas promovendo um tratamento adequado e dosado em cada especialidade e características do tumor e da criança. [1] O tratamento do tumor de Wilms oferece um exemplo desse sucesso com a realização de trabalhos conjugados de equipes multidisciplinares integradas aos Grupos Cooperativos nos Estados Unidos da América e na Europa. O câncer na criança é raro, logo nenhuma instituição isolada tem um numero suficiente de pacientes para analisar seus próprios dados em um período razoável de observação e alcançar resultados cientificamente validos.

Nos Estados Unidos, 70 a 80% das crianças portadoras de câncer são tratadas de acordo com um protocolo coordenado por um grupo cooperativo. O NWTS (National Wilms Tumor Study) teve inicio em 1969, com o registro de 19% dos casos estimados de tumor de Wilms, passando, em 1980, ao registro de 89% dos casos estimados. [2] Os estudos da SIOP (Société Internationale d´Oncologie Pédiatrique) tiveram inicio em 1971 com a colaboração de diversos paises da Europa. [3]

Em nosso meio, particularmente no Hospital do Câncer, antes de 1970 com um tratamento aleatório a sobrevida não ultrapassava 8%. A partir de 1971, com a formação de uma equipe multidisciplinar, a sobrevida passou a 34% e a partir de 1979, utilizando um protocolo baseado no grupo cooperativo norte-americano NWTS a sobrevida atingiu 83%.

[4] Com essa experiência foi formado o Grupo Cooperativo Brasileiro para o Tratamento do Tumor de Wilms (GCBTTW). O GCBTTW iniciou seus estudos em 1978. [5] Durante o primeiro estudo registrou 25% dos casos estimados de tumor de Wilms no Brasil. [6] O GCBTTW demonstrou que é possível organizar um grupo cooperativo em nosso país com a colaboração de diversos profissionais da área, interessados no progresso da oncologia pediátrica. De modo randômico, demonstramos a possibilidade de reduzir o custo do tratamento, utilizando dose única de actinomicina D. A sobrevida livre de doença em 4 anos foi semelhante em ambos os braços terapêuticos. As crianças que receberam o tratamento com actinomicina D dose única fizeram 1.921 visitas hospitalares a menos do que aquelas que receberam o regime previsto com doses fraccionadas de actinomicina D. [7,8]. Obtivemos dados epidemiológicos clínicos com características próprias da nossa população.[6] A ocorrência de anomalias congênitas foi semelhante aos grupos cooperativos NWTS e da SIOP (9,1%), as crianças portadoras de tumores de Wilms bilaterais apresentavam idade mais baixa do que os casos de doença unilateral (37.2 vs. 45.9 meses). Raça e sexo foram associados com idade ao diagnostico, pacientes com raça negra e sexo feminino apresentavam em idade mais avançada. A associação mais importante com idade foi a extensão da doença. Nenhum paciente com doença localizada apresentou com idade maior que 8 anos, enquanto que 10% dos pacientes com doença avançada apresentavam idade entre 8 e 10 anos. Esse dado nos sugere que há um atraso no diagnostico nas crianças com idade mais avançada.[6] A mmédiado peso tumoral foi maior nos pacientes que apresentavam sintomas relacionados ao tumor, exceto para hematuria e disuria. As crianças apresentando perda de peso tinham tumores 50% maiores, em média, do que as que não apresentaram a mesma queixa. Realizamos um estudo caso-controle no qual sugerimos fatores de risco para o desenvolvimento do tumor de Wilms O uso de inseticidas pelos pais apresentou um risco maior nas crianças maiores de 2 anos de idade. [9] Nas crianças com diagnostico realizado antes dos 25 meses a idade materna foi mais avançada. [10] O objetivo atual do tratamento do tumor de Wilms bilateral além de manter uma sobrevida alta é a preservação de ambos os parênquimas renais. No GCBTTW a preservação de ambos os parênquimas renais foi de 57% (8 em 14) de pacientes com tumor de Wilms bilateral sincrônico com uma sobrevida global de 79%. Enucleação do tumor foi realizada em 6 rins e nefrectomia parcial, em 10 dos 16 rins.[11]

Com o intuito de orientar a escolha do tratamento mais adequado é de extrema importância o conhecimento dos fatores prognósticos. Muitos dos fatores prognósticos estão correlacionados entre si e sabemos que modificam de acordo com a evolução do tratamento. Os dois fatores prognostico do tumor de Wilms mais importante ainda são o estádio e a histologia. [12] Em relação à histologia todo o conhecimento se tornou possível devido à existência da Central de Patologia do NWTS, que reuniu mais de 3.000 exames anatomopatologicos com intensa participação dos patologistas. O tumor de Wilms é caracterizado por uma enorme diversidade histológica. Classicamente é descrito como um tumor embrionário trifásico, no qual as células blastematosas, mesenquimais e epiteliais estão presentes em proporções variáveis com diversidade de arranjo arquitetural e graus de diferenciação. Esses três elementos parecem recapitular vários estágios da embriogenese renal normal. Alterações histológicas, como a anaplasia, foram descritas como o fator prognostico mais importante. Essa alteração, definida por Beckwith, apresenta três características: figuras mitóticas atipicas tri/multipolares, aumento nuclear superior a três vezes com relação às células adjacentes e hipercromasia nuclear. [13] Atualmente acredita-se que o local da presença da anaplasia é mais importante do que a quantidade de anaplasia. [14,15] Denomina-se anaplasia difusa, considerada de pior prognostico, quando não localizada e/ou alem da cápsula tumoral, em vasos intra ou extra-renais, seio renal, locais de transposição capsular ou em gânglios ou outros locais metastaticos. A anaplasia ocorre em 5% dos casos e a administração de quimioterapia pré-operatório não altera a identificação da anaplasia. A anaplasia corresponde a áreas que apresentam maior resistência tumoral a quimioterapia e não necessariamente agressividade tumoral. [14]

É muito importante ter o conhecimento que os tumores mais diferenciados apresentam um prognostico melhor, porém não são quimiosensiveis, portanto muitas vezes não apresenta resposta a quimioterapia pré-operatório. Esse fato não significa que necessitamos agredir os pacientes com tumores que não responderam a quimioterapia com agentes mais tóxicos, pois provavelmente não terá melhor resposta. É conhecido que os tipos histológicos com predomínio de epitélio e estroma não respondem bem a quimioterapia por serem mais diferenciados, mas não significando maior agressividade. [16,17] Em analise recente do grupo alemão os fatores prognósticos nos tumores localizados demonstraram que a classificação histológica após quimioterapia pré-operatório foi mais importante do que o estadiamento do tumor. O uso da quimioterapia pré-operatório modificou o padrão da distribuição dos tipos predominantes histológicos, demonstrando a resposta tumoral aos agentes quimioterapicos.[18] O tumor com predomínio blastematoso geralmente apresentam melhor resposta aos agentes quimioterapicos porem quando persistentes após a quimioterapia significam resistência e apresentam pior prognostico.[17,18] Esses dados sugerem que os tumores viáveis com predomínio de células epiteliais ou estromais apresentam melhor prognostico e podem ser candidatos a reduzir o tratamento. E o tumor com predomínio blastematoso após administração de quimioterapia sugere falta de resposta, pois o componente blastematoso geralmente é mais quimiosensivel e, portanto necessita de tratamento mais agressivo. A SIOP propôs uma nova classificação baseada nesses dados a qual será utilizada no novo protocolo. [ 19 ]

Atualmente análises molecular tem sido muito investigadas. Inúmeras anormalidades cromossômicas têm sido associado ao pior prognostico nos tumores de Wilms porem nenhuma ainda foi utilizado para estratificar o tratamento. Entre elas incluem perda do alelo nas regiões dos cromossomos 16q, 1p, 22q, mutação ou expressão da proteína p53, atividade da telomerase, ganho do 1q, expressão do TRKb e alguns genes de resistência a múltiplas drogas. [20, 21, 22, 23, 24,25] Observou-se perda da heterozigose no cromossomo 16q em 17% e perda da heterozigose no cromossomo 1p em 12% dos tecidos tumorais e essas alterações estavam relacionadas com o prognostico. A sobrevida livre de recorrência foi significativamente mais baixa quando se observou perda da heterozigose no cromossomo 16q e com significância no limite quando houve perda da heterozigose no cromossomo 1p. [20] Realizamos em 17 casos de tumores de Wilms e encontramos um caso com perda da heterozigose do 16q e um caso no 1p, ambos os casos apresentaram recaída tumoral apesar da doença ser localizada (estádio I/II) e apresentar histologia favorável, isto é, sem a presença de anaplasia. Apesar de pequena nossa casuística nossos dados sugerem que a identificação de perda de heterozigose nos cromossomos 1p e 16q são de extremo valor no prognostico das crianças com tumor de Wilms. [26]

A mutação ou expressão da proteína do gene p53 parece estar relacionado a tipo histológico anaplasico de pior prognostico.Correlacionamos a imunoexpressao da proteína p53 com os

dados clínicos e sobrevida em 97 casos de tumores de Wilms provenientes de duas instituições. Pudemos observar que os tumores considerados positivos a expressão da proteína p53 apresentaram maior número de recorrência tumoral (p=0,06) e estavam correlacionados com estádio mais avançado (p=0,03).

O atual protocolo da SIOP-2001 está baseado na colaboração internacional coletando dados relevantes que permitam responder perguntas de interesse clínico importante aos pacientes. Tem como principais objetivos, manter uma estratificação de risco de acordo com a resposta pré-operatório, minimizar a toxicidade aguda e tardia, e estabelecer um banco de tumores para pesquisas de fatores prognósticos moleculares. O desenho do estudo e a logística foram feitos de modo simples para facilitar a participação de vários centros mundialmente. O grupo inglês, UKCCG (United Kingdom Children Cancer Group), e o grupo alemão (GPOH), se uniram aos demais grupos já participantes dos estudos anteriores da Europa e participam do atual protocolo. Recentemente o GCBTTW se uniu também e acreditamos que deste modo conseguiremos responder mais rapidamente as perguntas relevantes ao tratamento e prognostico auxiliando significantemente as crianças portadoras de tumor de Wilms em todo o mundo.

Os grupos cooperativos contribuem muito para melhorar a sobrevida das crianças, identificam fatores prognósticos e consistem em um exemplo de cooperação entre colegas de diversas especialidades envolvidas no diagnóstico e tratamento da criança portadora de tumor de Wilms.